單克隆抗體、小分子激酶抑制劑和細胞治療誘發感染？
單克隆抗體、小分子激酶抑制劑和細胞治療誘發感染？
年來，化療、免疫調劑治療、造血干細胞移植和固體器官移植的出現已徹底改變了惡性腫瘤、自身免疫性疾病和終末期器官衰竭患者的管理。總的來說，這些干預措施可能導致這些人群發生感染風險的幾率增加。
21 世紀初， BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼已經證實了治療慢性髓細胞性白血病和胃腸間質瘤的有效性和安全性。此后，治療治療惡性腫瘤和自身性免疫疾病的新的作用機制的藥物（如單克隆抗體、小分子激酶抑制劑）逐漸在臨床應用中呈指數樣的增長。此外，新型細胞療法，如嵌合抗原受體（CAR）細胞在治療難治性惡性腫瘤中也顯示出良好的前景，應用也越來越廣泛。
這些生物和細胞治療因為對于建立保護性先天和適應性免疫反應有至關重要作用的免疫相關分子和途徑有一定的抑制作用，與隨之而來的感染相關。在此，我們簡要概述了某些生物和細胞療法的背景下，有關感染敏感性指標升高的主要觀察結果。
單克隆抗體相關的感染并發癥
2001 年，在接受 TNF-α 抑制劑英夫利昔單抗的患者中，報告了結核病，這個報告首次揭示了單克隆抗體和感染易感性之間的聯系——通常是肺外（包括播散性結核?。?。TNF-α 抑制劑現在已被公認易感分枝桿菌，較少情況下感染特定的真菌（組織胞漿菌病），這與 TNF-α 在啟動巨噬細胞內病原體清除中的關鍵作用一致。與全人可溶性受體融合蛋白 TNF-α 受體依那西普相比，單克隆抗體英夫利昔單抗和阿達木單抗的感染風險更大，建議在開始抗 TNF-α 治療前篩查潛在結核。
自從 TNF-α 抑制劑抑制劑臨床應用之后，其他細胞因子靶向單克隆抗體也逐漸進入臨床使用，不同的單克隆抗體特異性感染風險有所不同。例如，IL-1 相關信號通路的抑制劑如 IL-1b 靶點抑制劑 canakinumab 和 IL-1 靶點抑制劑 anakinra，總體耐受良好。在沒有其他危險因素的情況下。對 IL-6 受體信號傳導的抑制作用的托珠單抗在反復接受治療的風濕性疾病患者中有增加嚴重細菌感染的風險，在短期接觸的患者中（在 48 h 內接受 1-2 劑量）耐受性良好，在長期使用患者中，也有零星的機會性真菌感染的報道，特別是在聯合了免疫調節劑皮質類固醇激素的患者中。
最近進入臨床的靶向 IL-17 受體的單克隆抗體（如 IL-12p40、IL-12p19、IL-17A、IL-17A/IL-17F、IL-17RA）用于治療銀屑病和炎癥性腸病，與 2～4% 的患者患有難治性粘膜念珠菌病有關，這也與已知的完整的 IL-17 信號通路可以提高粘膜抗真菌能力是一致的。早期的臨床實踐顯示 GM-CSF 受體靶向單克隆抗體馬夫利列單抗（mavrilimumab）與肺炎的風險增加有關，而 IFN-γ- 靶向的單克隆抗體 emapalumab 可能與嚴重細菌感染（包括菌血癥、肺炎、敗血癥和壞死性筋膜炎）、分枝桿菌、特定的真菌感染、耶氏肺孢子菌感染（PJP）、病毒（特別是帶狀皰疹病毒，總的發生率 32 %，FDA 也提到）的風險增加有關。因此，對接受 emapalumab 治療的患者應篩選潛伏結核病，并且考慮抗病毒和抗真菌預防。
除了細胞因子靶向單克隆抗體外，其他靶向或消耗淋巴細胞的單克隆抗體也可能增加感染風險。例如，靶向 CD 52 的單克隆抗體阿侖單抗影響 T 細胞淋巴細胞減少可能長達 3-5 年。接受阿侖單抗治療的患者發生細菌性肺炎（頻率＞5-10 %）和單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒的病毒激活的風險很高。因此，建議在開始使用阿侖單抗之前患者應接種肺炎球菌和帶狀皰疹疫苗，在使用阿侖單抗的個體中，應強烈考慮使用伐昔洛韋預防。此外，在器官移植患者中，考慮使用阿侖單抗預防排斥反應容易發生巨細胞病毒的再激活，通常是在移植后一年內（發生頻率為 5-15 %，取決于患者群體）。在接受巴利昔單抗 basiliximab 治療的器官移植患者中也可觀察到 CMV 和 BK 病毒的重激活，巴利昔單抗 basiliximab 是一種單克隆抗體，它針對活化的 T 細胞的 IL-1 受體的 CD 25，但對比阿侖單抗或抗胸腺細胞球蛋白，發生風險似乎相對較低。接受阿侖單抗治療的患者也可能有 AIDS- 相關性感染的發生，如粘膜念珠菌病，PJP、進行性多灶性腦白質病（PML），隱球菌病，弓形體病，而在阿侖單抗治療的早期，也有李斯特菌病和結節病的散發病例的報道。因為高危人群中肺結核和人乳頭瘤病毒有再激活的風險，所以建議在阿倫單抗使用之前接種 HPV 疫苗，進行潛伏性結核的篩查。最后，除了考慮使用伐昔洛韋進行預防以外，對于患者人群不同或共存的危險因素不同，可考慮使用氟康唑和 / 或復方磺胺甲惡唑進行預防。
以 CD 20 為靶點的單抗利妥昔單抗會導致 B 細胞消耗時間延長和低丙種球蛋白血癥，從而誘發嚴重的細菌和病毒感染。CD 38 靶向單抗達雷木單抗 daratumumab 消耗漿細胞和漿母細胞，也可能導致低丙種求蛋白血癥，導致類似的感染發生。最近的一項研究表明，利妥昔單抗治療前或治療期間 IgG 水平下降與嚴重感染的發展有相關；因此，對接種疫苗反應不充分的利妥昔單抗患者應考慮監測丙種球蛋白水平和免疫球蛋白替代治療。重要的是，利妥昔單抗是乙型肝炎再激活的主要危險因素，可導致暴發性肝功能衰竭和死亡；因此，建議對高危人群（HBsAg 陽性或 HBsAg 陰性 / 抗 HBc 陽性）進行預防。在以 a4- 整合素為靶點的納他珠單抗也有進行性多灶性腦白質病的發生（頻率 1:250），通常在長期（>2 年）用藥后發生，同樣也可能在在抗坎寧安病毒抗體陽性和 / 或接受額外免疫抑制藥物治療的個體中發生。利妥昔單抗也使 PJP 的易感性增加，亦有嚴重西尼羅腦炎和巴貝斯蟲病的報道。
與其他遺傳性晚期補體缺陷的患者的易感性相比，補體 c5a 靶向單抗依庫珠單抗 eculizumab 可能導致危及生命的腦膜炎球菌病、感染肺炎球菌、淋病和嗜血桿菌的風險增加 1000-2000 倍，因此，在使用依庫珠單抗之前進行疫苗接種是極其重要的。2018 年，FDA 更新了依庫珠單抗的警告，增加了曲霉病的風險，特別是在有額外因素誘發曲霉病的患者中。同樣的，在依庫珠單抗治療伴有血栓性微血管病的造血干細胞移植的受者中報道，有 20 % 的患者發展為曲霉病，盡管他們都接受了中等活性的抗真菌藥物的預防。需要更多的研究來探討在依庫珠單抗治療的患者中如何區分發生真菌病的風險。
靶向免疫檢查點（PD-1，CTLA-4）的抑制劑改變了腫瘤治療的進展，除了最近的報道認為免疫檢查點抑制劑可能使結核病易感或暴露以外，似乎并不引起其他感染的易感性。事實上，早期臨床實踐報道了免疫檢查點抑制劑在難治性感染（如 PML、毛霉菌）中的潛在應用。然而，免疫檢查點抑制劑相關的免疫相關不良反應事件頻繁發生，在處理不良事件時使用的免疫調節劑如皮質類固醇激素或 TNF-α 進行處理也容易導致機會性感染。
小分子激酶抑制劑相關的感染并發癥
酪氨酸激酶抑制劑（魯索替尼 ruxolitinib，托法替尼 tofacitinib，巴瑞替尼 baricitinib，烏帕替尼 upadacitinib）在臨床實踐中越來越多，在臨床試驗注冊官網上有超過 300 項正在進行的臨床試驗評價其在多種自身免疫性疾病、炎癥和惡性腫瘤疾病中的療效。這些藥物能有效地控制 JAK/STAT 通路和減少信號下游的幾個炎癥介質，包括常見的 γ- 系列的因子，I 型、II 型和 III 型干擾素、GM-CSF、IL-6、IL-12、IL-22 和 IL-23。不足為奇的是，接受 JAK 抑制劑治療的患者有患細菌性肺炎、嚴重病毒感染包括單純皰疹、帶狀皰疹和巨細胞病毒疾病的風險。因此，對于接受 JAK 抑制劑的患者強烈推薦使用伐昔洛韋進行預防。此外，與 IFN -γ 產生淋巴細胞和巨噬細胞之間的串擾在清除細胞內病原體方面的關鍵作用保持一致，JAK 抑制劑與分枝桿菌（結核和非結核）、特異性真菌、隱球菌和 PJP 的感染發展相關。因此，當其他危險因素同時存在時，使用 JAK 抑制劑治療患者應考慮 PJP 預防。此外，需要認識到 JAK 抑制劑治療的患者曲霉病的發展，特別是當其他免疫調節劑同時使用時；事實上，曲霉病的零星報道正在出現，這與小鼠動物實驗證據一致，即 IFN-l/IFNLR1/JAK/STAT 信號可以促進中性粒細胞氧化破裂和殺死曲霉菌。
布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼 ibrutinib 會影響 B 細胞的發育，存活和激活，已經成為改變了慢性淋巴細胞白血病和其他 B 細胞惡性腫瘤患者治療的藥物。接受伊布替尼治療的患者有 6 % 發生細菌感染，主要是菌血癥和肺炎。最近一家三級癌癥中心顯示葡萄球菌是最常見的致病菌?？紤]到伴 X 染色體遺傳的無丙種球蛋白血癥的患者接受伊布替尼治療，發生侵襲性真菌感染的風險很低，所以伊布替尼治療后出現侵襲性真菌病具有重要意義。伊布替尼治療后侵襲性真菌感染（主要是曲霉菌）更為常見，其次是 PJP，再次是隱球菌感染。除了抑制 B 細胞和骨髓細胞中的 BKT，還能抑制 T 細胞的 ITK，可能促進依賴 T 細胞免疫的 PJP 或隱球菌的感染的發生。最近的報告都表明伊布替尼單藥治療在 2-4 % 的患者中與曲霉菌病相關，伊布替尼聯合糖皮質激素后，發生率約為 5～11 %，伊布替尼聯合糖皮質激素和化療后發生率大大增加，可能高達 39 %。因此，當伊布替尼聯合其他免疫藥物時可以考慮曲霉菌的預防。艾沙康唑對比其他三唑類抗真菌藥物有較少的藥物相互作用，與伊布替尼聯合給藥可以預防真菌感染。伊布替尼治療相關的侵襲性真菌病的重要臨床特征包括：缺乏傳統感染的典型的風險因素（如中性粒細胞減少、淋巴細胞減少）；伊布替尼初始治療后的 2-4 個月，之后較少出現；中樞神經系統曲霉病高發，高達 45 %。在伊布替尼治療后患者中出現侵襲性霉菌病，揭示了 BTK 在吞噬細胞激活和抗真菌方面的重要作用。最后，在接受伊布替尼治療的患者中，有 1 % 報告了嚴重的病毒感染，主要是呼吸道病毒性肺炎。第二代 BRK 抑制劑如 acalabrutinib 僅抑制 BTK，對比第一代 BTK/ITK 抑制劑如伊布替尼，感染的易感性是否一致，仍待觀察。
達沙替尼，第二代多靶向酪氨酸激酶抑制劑也與嚴重感染風險的增高有關，包括造血系統移植患者中出現嚴重的細菌感染（主要是敗血癥、肺炎和軟組織感染）、巨細胞病毒感染、PJP 和乙肝的激活。巨細胞病毒感染和 PJP 也發生在使用磷脂酰肌醇 -3- 激酶（PI3K）抑制劑 idelalisib 的患者身上。在達沙替尼治療的患者中，進行 PJP 預防是有必要的。脾臟酪氨酸激酶（SYK）抑制劑 fostamatinib 的早期經驗尚未確定主要的感染易感性。然而，SYK 位于真菌感知 c 型凝集素受體 /CARD9 信號通路的中心位置，而遺傳性 CARD9 缺陷患者對中樞神經系統的黏膜和侵襲性真菌感染表現出高度敏感性，這是由感染過程中受損的小膠質中性粒細胞反應導致的中樞神經系統中性粒細胞減少引起的。因此，臨床認識到 fostamatinib 治療的患者可能發生真菌感染，粘膜念珠菌病和皮膚真菌感染的報道在這類患者中不斷出現。
CAR-T 細胞治療相關的感染并發癥
CAR-T 細胞是對其他治療無效的 B 細胞惡性腫瘤患者的一種有效的治療選擇。CAR-T 細胞通過基因工程表達一種受體，該受體識別癌細胞上的靶蛋白，當存在靶蛋白時，無論是腫瘤細胞還是正常細胞，都可以誘導殺傷靶蛋白表達的細胞。目前 FDA 批準的 CAR-T 細胞靶向 B 細胞惡性腫瘤的 CD 19，但是針對 B 細胞惡性腫瘤和其他癌癥的其他抗原的 CAR-T 細胞目前正在開發中。
盡管 CAR-T 細胞療法在一些患者身上被證明是成功的，但它并不是對所有患者都有效，而且并非沒有風險。CAR-T 細胞治療相關的毒性包括細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）和 B 細胞再生發育不良，但其他毒性正在出現，包括血細胞減少的延長，這可能與原疾病、之前的治療，甚至 CAR-T 細胞相關毒性有關。CRS 和 ICANS 通常是急性的，應在 CAR-T 細胞治療后密切監測；他們都具有強大的免疫激活能力，可能導致促炎因子風暴，對多個器官產生負面影響。這些細胞因子水平的增高，或相關的治療可能導致感染或血細胞減少的延長。
接受 CAR-T 細胞治療的患者的感染可能是潛在的惡性腫瘤和之前腫瘤治療的直接結果。大多數患者之前都接受過多種可能增加感染風險的治療，比如使用過淋巴細胞清除的藥物氟達拉濱，它會導致長期的淋巴細胞功能障礙，或者使用像阿侖單抗（alemtuzumab）這樣的消耗 T 細胞的抗體，這種抗體有時在異基因造血細胞移植的時候使用。CAR-T 細胞治療的預處理方案通常包括中度劑量的化療（環磷酰胺和氟達拉濱），這會導致淋巴細胞減少；正常的細胞免疫可能數年都無法恢復，而骨髓細胞通常在一周內恢復。然而，一些患者在治療 28 天后存在血細胞減少。生長因子支持通常要等到 CRS 和 ICANS 的最大風險時間窗已經過去，或者患者從 CRS 和 ICANS 中恢復后才開始。因此，在治療開始最初的 28 天，感染最易發生。大多數感染的發生可能在治療的最初 6 天，并且如果患者有血細胞減少的延長，感染可能甚至持續到 21 個月。對于造血細胞移植的患者，早期感染（定義為移植后 28 天內）更可能為細菌感染，而晚期感染更容易由病毒引起。CAR-T 細胞治療患者的真菌感染風險尚未得到明確評估；正在制定的指南建議在 CAR-T 細胞治療后的第一個月進行抗真菌治療，如果細胞減少持續存在，可以按照護理標準繼續進行。
免疫抑制相關感染也可能是 CRS 和 ICANS 管理策略造成的。使用高劑量皮質類固醇和 / 或托珠單抗治療 CRS 和 ICANS，以抑制炎癥放大。皮質類固醇的風險是眾所周知的，并建議盡快降低劑量。雖然托珠單抗可能掩蓋發燒，但在 CAR-T 細胞治療的患者中與托珠單抗相關的嚴重感染的發生還沒有得到充分的研究。在風濕病文獻中，長期使用托珠單抗與感染風險增高相關。盡管大多數接受 CAR-T 細胞治療的患者在 CAR-T 細胞治療后的 1-2 周內只接受了 1-2 次托珠單抗，但總的來說，治療 CRS 與增加感染風險有關。重癥監護病房在管理 CRS 時，中心靜脈導管和無菌導尿管，可進一步增加感染風險。
CD19 CAR-T 細胞除了靶向癌細胞外，還會耗盡正常 B 細胞，導致持續不同時間和不同程度的 B 細胞再生障礙和低丙種球蛋白血癥。這也可能發生在 CAR-T 細胞治療之前發生，作為先前治療的結果，并可能在 CAR-T 細胞治療后加重。由于 CAR-T 細胞的擴增和持久性，低丙種球蛋白血癥可持續數年。在一項研究中，67 % 的患者在治療 90 天后出現低丙種球蛋白血癥，盡管 43 % 的患者在 CAR-T 細胞輸注前出現過低丙種球蛋白血癥。這些患者在治療后期特別容易感染，特別是肺部感染。在同一項研究中，61 % 的患者在首次 CAR-T 細胞治療 90 天后至少有一次感染。雖然臨床上還沒有乙肝病毒再激活的報道，但這可能是由于在 CAR-T 細胞治療之前常規檢測乙肝，并且同利妥昔單抗一樣，給予抗病毒預防。
綜上所述，盡管 CAR-T 細胞治療存在感染的風險，但大部分的風險是由惡性血液病的歷史和以前的治療引起的，而且大多數感染都是根據標準護理進行管理的。CAR-T 細胞輸注后的第一個月、之前的惡性腫瘤、預處理化療方案、CRS 和 ICANS 均可能增加嚴重感染的風險。面對感染應早期積極治療，即使尚未確認診斷。雖然 B 細胞復蘇的測量和 / 或 γ 球蛋白可以幫助管理與免疫球蛋白替代療法的長期感染風險，但 CAR-T 細胞療法的長期隨訪表明是安全。替代丙種球蛋白在兒童急性淋巴細胞白血病和 CAR-T 細胞治療中是常規的，但僅僅在成人淋巴瘤和持續低丙種球蛋白血癥中復發的肺部感染患者應用。美國移植和細胞治療學會正在制訂包括毒性分級、感染預防在內的管理指南。
結論
對腫瘤和自身免疫性疾病使用新的生物和細胞療法會導致復雜的醫源性免疫缺陷狀態，并增加感染風險。提高臨床試驗中感染的認識、增強臨床試驗中感染的報告和監測，以及研究了解與新型生物和細胞療法相關的感染的流行病學和發病機制，有助于臨床醫生更好的診斷、疫苗接種、藥物預防和治療此類感染。