李太生教授：中國艾滋病診治進展及長期用藥安全

李太生教授：中國艾滋病診治進展及長期用藥安全

2018 年 7 月 27 日，中華醫學會第十五次全國感染病學學術會議在北京國家會議中心隆重召開。本次年會是中華醫學會感染病學分會第十五次全國年會，也是中華醫學會感染病學分會和美國感染病學協會的首次聯合會議。同時，本次會議還是中華醫學感染病學分會和中華醫學會熱帶病與寄生蟲病學分會的首次聯合會議。

與會期間，北京協和醫院感染內科主任、中華醫學會感染病學分會候任主委李太生教授接受了丁香園前線記者的采訪，講述了艾滋病（AIDS）在中國的流行及診治情況以及長期用藥的安全性問題。我們對采訪內容進行整理后與各位醫生同道分享。

較多 HIV 感染患者在晚期才被明確診斷

我國較多的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者晚期才被發現。近年新報告、新發現的 HIV 感染者大量來自醫院，而非疾控部門。部分患者因出現艾滋病發病期的典型癥狀，如腹瀉、氣短、頭痛、發熱后，在臨床科室就診后才被診斷為艾滋病。根據北京協和醫院的統計數據，從患者出現艾滋病發病期的第一個典型癥狀到明確診斷為艾滋病，需要求診 ≥ 3 個醫院、≥ 5 個醫生，平均時長約 2 個月。中國艾滋病患者的整體發現時期較晚，很多發現時 CD4+T 淋巴細胞計數已經低于 50/mm3，這也就導致了治療困難、在確診前易傳染他人兩個重要問題。

李教授認為，中國部分艾滋病患者發現晚有兩個重要原因。第一，病人對艾滋病認識的缺乏，不了解哪些是高危行為、什么情況需要做艾滋病篩查。第二，部分醫護人員對艾滋病知識的了解、重視程度不足，比如不了解艾滋病的常見六大癥狀，比如忽視年輕患者突然出現的反復肺部感染、腦膜炎等情況時存在的艾滋病可能。提高 HIV 感染的早期診斷需要社會、大眾、醫務人員的共同努力。

AIDS 治療「中國方案」最新進展

艾滋病治療的中國方案是根據中國人的生理特點、藥代動力學特點和中國可及的幾種藥物為主所組成的艾滋病治療方案。中國方案是在國家十一五、十二五及現在十三五課題支持下，中國的艾滋病研究專家根據中國 HIV 感染者的病理特點研究出來的，具體進展包括以下三點。

首先，國內的艾滋患者如果合并患有丙肝，無論男女、CD4+T 淋巴細胞計數基線水平是否達到 250/mm3，均不宜使用奈韋拉平，易出現嚴重的肝毒性。

其次，設計了先使用司他夫定 6 個月，再改用齊多夫定長期維持的治療方案。這一方案有效減少了藥物的毒性，尤其是骨髓抑制和脂肪萎縮（皮下脂肪減少），保證有效，降低不良反應，同時保持了價格上的優勢。

最后，針對國人的身體情況調整了一線藥物依非韋倫的用量，將其從歐美指南的 600 mg 下降至 400 mg，可以在保證治療有效的前提下減少神經毒性、肝毒性、過敏反應等不良反應的發生。

AIDS 治療中對慢性異常免疫激活的研究進展

隨著艾滋病治療的研究發展，從 2015 年提出「發現即治療新策略」后，艾滋病患者的免疫功能重建被普遍認為是治療中的關鍵性步驟，并成為研究熱點。

在艾滋病進展的過程中，部分患者呈免疫系統持續激活的狀態，這種慢性異常免疫激活會引起 CD4+T 細胞的減少、病毒儲存庫的形成及維持、非 AIDS 相關疾病發生率增高以及免疫功能重建障礙。因此眾多科學家開始重視并開展多種藥物治療相關的慢性異常免疫激活研究。

李教授帶領的協和團隊于 2013 年開始使用雷公藤進行對慢性異常免疫激活的干預研究，發現應用雷公藤多苷的免疫無應答患者 CD4+T 細胞計數顯著升高，CD4+T 細胞、CD8+T 激活水平下降。同時雷公藤多苷還有副作用小、大多可逆、安全性好的優點。團隊中的骨干成員呂瑋副教授在傳染病重大專項「十二五」課題支持下完成了雷公藤多苷片聯合抗病毒治療免疫無應答患者的隨機、雙盲、多中心前瞻性研究，進一步證實了雷公藤具有一定的提升免疫重建和降低免疫激活作用，其初步結果已在 2018 年 3 月全球逆轉錄病毒治療和機會性感染（CROI）大會壁報展出。這標志著我國本土的創新研究已被國際認可、成功走向國際學術舞臺，中藥聯合抗病毒治療有望成為攻克艾滋病難題的新方案新策略，期待更多研究數據出爐。

個體化治療提高 HIV 患者的長期用藥安全性

對于慢性疾病的治療必須要兼顧療效和安全性。根據不同藥物發生毒副反應的特點和時間點不同，可以有針對性的調整用藥方式。

首先，評估病人的特點，個體化調整用藥方案。例如對老年患者、腎功能差的患者，避免使用替諾福韋；對精神狀態不穩定的患者，依非韋倫是禁忌用藥；對合并有丙肝的患者，嚴禁使用奈韋拉平。

其次，在整個療程中，不僅評估藥物的療效，同時要評價藥物的安全性，即其可能引起的各種毒副反應，早期發現、早期更換藥物。藥物的長期副作用不能完全避免，但可以在一定程度上減少其發生。

國際合作解答 HIV 與 HBV 合并感染的四個關鍵問題

臨床上，尤其在我國，HIV 感染者同時合并慢性乙肝的情況較為常見。北京協和醫院感染科團隊和美國約翰斯·霍普金斯醫院病毒性肝炎中心的 Chloe L. Thio 教授團隊，基于國家自然科學基金 - 美國 NIH 合作項目的合作研究，以及我國十二五、十三五計劃的支持，進行了全國多中心的關于 HIV 和乙型肝炎病毒（HBV）感染的流行病學調查、臨床研究以及實驗室研究，基本明確了中國 HIV 與 HBV 共感染患者的四個重要問題。

①HIV 與 HBV 共感染患者的 AIDS 進展速度比單純 HIV 感染者進展快。

②HIV 與 HBV 共感染者的肝纖維化和肝硬化發展速度加快、肝癌發生率更高。

③HIV 與 HBV 共感染者和單純 HIV 感染者的抗艾滋治療方案、療效基本一致。

④原則上是三藥聯合治療（其中艾滋病治療的兩種藥物拉米夫定、替諾福韋對乙肝抗病毒治療也有效），HIV 與 HBV 共感染者的乙肝治療可以根據 HBV-DNA 載量調整。當 HBV DNA 載量高的時候，一般在治療方案中使用兩種對 HBV 有效的藥物，比如拉米夫定、替諾福韋，再加上奈韋拉平或依非韋倫等來治療；當 HBV-DNA 載量低時，一般只使用一種針對乙肝的藥物，如拉米夫定。也就是說 HIV 與 HBV 共感染者的治療可以采取個體化治療的新策略。

中國艾滋病治療的展望

對于中國的艾滋病治療，下一步的主要目標是跟隨十三五重大專項計劃，進行多臟器并發癥的研究，建立相應的綜合治療模式，有效降低免疫激活的新策略研究。具體來講，有三個目標。第一，搭建包括示范區在內的全國治療網絡；第二，編寫優化抗病毒治療國家指南；第三，將已有研究推廣應用，引領中國乃至世界的艾滋病治療。

小結

很多患者 HIV 感染的診斷時期較晚，國內大眾及醫務人員對艾滋病的認識仍需提高。針對國人特點及國內用藥的「中國方案」研究近年來又取得了一定的成果。協和團隊對雷公藤的研究有望幫助免疫重建障礙患者解決難題。個體化用藥、定期評估患者的毒副作用并及時調整用藥可增加艾滋病長期用藥的安全性。我國存在較多 HIV 與 HBV 共感染患者，此類患者的兩種疾病進展均相對增快；在治療上此類患者與普通患者的治療方案和療效基本一致，但對 HBV 的治療可根據 HBV-DNA 載量調節。艾滋病研究的下一步將圍繞多臟器并發癥進行，并建立相應的綜合治療模式。